O jogo inicia-se logo após os momentos finais do primeiro título, mostrando como Blob, o herói da franquia, conhece Pinky, um simpático robô que passa a ser um companheiro em suas jornadas. Após alguns instantes, os dois chegam a uma metrópole habitada por cidadãos não muito felizes. Logo, descobre-se que quem está por trás de todos os problemas é ninguém menos que Comrade Black, o velho inimigo de Blob, que decidiu criar um culto religioso chamado The Blanks.

O objetivo de Comrade Black é simples: fazer com que todos desistam das cores para encontrar o verdadeiro significado da vida. Uma trama que pode até parecer bobinha, mas que, na realidade, traz paródias e referências ao pensamento econômico moderno e a até mesmo ao de alguns filósofos.

No game, o jogador continua com missões semelhantes às do primeiro título. Aqui, você deve trazer novamente as cores para o mundo, pintando tudo que toca para ganhar pontos de energia e avançar para o próximo nível. Existem, porém, alguns obstáculos, como as paredes com os símbolos dos Blanks, que não podem ser coloridas e devem ser evitadas.

Blob conta com vários poderes diferentes que são adquiridos ao longo da jornada, assim como fases alternativas que trazem a clássica perspectiva dos side-scrollers 2D. O título também oferece um modo multiplayer para até quatro pessoas, utilizando divisão da tela.